Prof. Claudio Torresani, dermatologo, Parma • VULVODINIA.INFO

Pubblicazioni del prof. Torresani:
http://www.facebook.com/topic.php?uid=150060311703858&topic=294

Vorrei aggiungere un dettaglio, se poi Admin riterrai sia la sezione sbagliata dimmi dove devo inserire.

Il Prof Torresani visiterà in Ospedale ancora solo per qualche mese e se si desidera farsi visitare da lui nella richiesta del curante va inserita la seguente dicitura:

"Visita preso Ambulatorio malattie cutaneo-mucose -
Dermatologia"

Me lo ha comunicato lui via e-mail :)

Grazie Vale, l'ho solo reso più visibile, sei preziosa

a cura del prof. Torresani
TERAPIA DEL DOLORE NEUROPATICO (Vulvodinia, Fibromialgia)

Prof. Claudio Torresani

Clinica Dermatologica

Università degli studi di Parma


In collaborazione con la Signora Giulia Mainoli a cui va il mio
grazie di cuore. Il suo disinteressato ed appassionato sforzo mi ha
insegnato cosa era utile per i pazienti e quali erano, invece, delle
sterili discussioni accademiche.



1. Fibromialgia: vecchi pregiudizi e nuove acquisizioni.



Fino a qualche anno, fra i medici, era diffusissima la convinzione
che il paziente affetto da neuropatie, Fibromialgia in particolare,
fosse, in realtà, un depresso. Tutti gli studi che abbiamo indicano
esattamente il contrario: casomai è il dolore neuropatico a provocare
depressione e non viceversa.



Questa non è una mia idea ma il risultato di studi pubblicati su
riviste scientifiche di prima grandezza: La Tabella 1 illustra gli studi
più importanti:



Tabella 1: depressione e dolore neuropatico



“Quando sono presenti ansia e depressione, queste sono, quasi sempre, il risultato e non la causa della fibromialgia.

I pazienti con fibromialgia non sono più depressi dei pazienti che
soffrono di altre forme dolorose, come l’artrite reumatoide.

I livelli della sostanza P nel liquor sono quattro volte più elevati del normale….evidentemente il dolore non è immaginario!”

David Nye, Missouri University. A Physicians Guide to Fibromyalgia Syndrome, 1997.



“Le concentrazioni della sostanza P nel liquido cerebrospinale
sono molto più elevate rispetto ai controlli, implicando un’origine
periferica del dolore della Fibromialgia.”

Russell IJ et al. Arthritis Rheum. 1994;37:1593-601.



“A number of studies have established that FMS is neither a
psychosomatic nor somatiform disorder and that when present, anxiety and
depression are more likely to be the result than the cause of FMS.”

Goldenberg DL. Psychological symptoms and psychiatric diagnosis in
patients with fibromyalgia. J Rheumatol 16(suppl 19): 127, 1989.



It has been suggested that the prevalence of depression may not be
higher in patients with fibromyalgia than in patients with rheumatoid
arthritis or in the population at large.

M.B. Yunus et al. Arthritis Rheum 34:15,1991.





" The common misconceptions that FMS is a psychosomatic or
somatoform disorder, that it is untreatable, that it is a diagnosis of
exclusion or a "wastebasket" diagnosis, and that most FMS patients are
hypochondriacs or whiners are unfounded and insupportable."

(I comuni preconcetti che la fibromialgia è un disturbo
psicosomatico o somatoforme, che non è curabile, che è una diagnosi di
esclusione o un “cestino dei rifiuti” delle diagnosi e che la
maggioranza dei pazienti fibromialgici sono degli ipocondriaci o dei
“piagnoni” sono infondati e insopportabili!).

David A. Nye MD: A Physicians Guide to Fibromyalgia Syndrome, 1997.



Una ulteriore prova dell’origine organica, e non psicologica,
della Fibromialgia è costituita dalla frequente familiarità. Viene,
infatti, ammessa una trasmissione genetica “a penetranza variabile”.

Pellegrino MJ et al. Familial occurrence of primary fibromyalgia. Arch Phys Med Rehab 70:61, 1989.



La stesso dato (depressione come conseguenza e non causa della malattia è stato dimostrato, in particolare, anche per la vulvodinia (Tab. 2.)





Tabella 2. Depressione e vulvodinia.



“The level of psychiatric morbidity in 10 women with a
diagnosis of vulvodynia was similar to that of 41 women with other
vulval diagnoses.”

(Le pazienti affette da vulvodinia presentano lo stesso profilo psichiatrico delle pazienti affette da altre patologie vulvari.)



Jadresic D, Barton S, Neill S, Staughton R, Marwood R

Psychiatric morbidity in women attending a clinic for vulval problems--is there a higher rate in vulvodynia?

Int J STD AIDS. 1993 Jul-Aug;4(4):237-9.



…...However, the increased scores for depression in this
case-control study were attributed to sexual disinterest and experience
of chronic pain rather than to features of depressive disorder.

(In questo studio caso-controllo l’aumento dello “score” relativo a
depressione è stato attribuito alle difficoltà sessuali e
all’esperienza di dolore cronico e non alla presenza di una sindrome
depressiva.)

Lotery HE, McClure N, Galask RP.

Vulvodynia. Lancet. 2004 Mar 27;363(9414):1058-60.



Nonostante ciò, i pregiudizi sono duri a morire e, ancor oggi,
tale preconcetto, immotivato e sbagliato, è largamente presente nella
classe medica.

Ciò è dovuto a vari fattori:



In primo luogo la malattia è caratterizzata da una sintomatologia
dolorosa sproporzionata rispetto alla obiettività clinica (ciò che i
medico può verificare). Il dolore neuropatico è un dolore invisibile:
nessuno al mondo può sentire o valutare quello che avverte il paziente.

Esistono, infatti, due tipi di dolore (Tab. 3):



Tabella 3: Tipi di dolore



1. Il dolore nocicettivo: dolore legato ad un danno di un tessuto.
Le fibre nervose dl tessuto danneggiato vengono stimolate e fanno
avvertire dolore. Nel dolore nocicettivo si riesce sempre a “verificare”
(direttamente con gli occhi o, indirettamente, con delle indagini) la
causa.



2. Il dolore neuropatico: il tessuto non ha subito nessun danno e
l’infiammazione riguarda le fibre nervose che portano il segnale di
dolore senza alcun motivo. Il dolore è assolutamente reale anche se è
chiaro che in questo tipo di dolore non è visibile assolutamente nulla.



In secondo luogo, l’equivoco depressione = dolore neuropatico, è
legata al fatto che uno dei farmaci più efficaci è costituito
dall’amitriptillina, molecola inizialmente (ed ancor oggi) utilizzata,
ad alti dosaggi, come antidepressivo.

L’efficacia sul dolore dell’amitriptillina, fu dimostrata per
primo da Woodford nel 1968 nei pazienti affetti da nevralgia
post-erpetica (il cosiddetto fuoco di S. Antonio). Tuttavia Woodford
stesso ha favorito l’equivoco dal momento che considerava i suoi
pazienti dei depressi.



Il pregiudizio viene rafforzato anche dal fatto che un qualunque
farmaco antidepressivo, migliorando il tono dell’umore, ha un effetto
benefico su chiunque soffra di dolore cronico (dolore ai calli
compreso).



Infine, sappiamo oggi che alcuni farmaci antidepressivi (ma non
tutti indiscriminatamente), oltre ad agire sul tono dell’umore, hanno un
effetto farmacologico diretto su alcune strutture specifiche delle vie
di conduzione del dolore per cui sono efficaci nel rallentare la
conduzione dell’impulso dolorifico. Tale azione è del tutto indipendente
dall’effetto antidepressivo e si manifesta in tutti, anche nelle
persone non depresse.



Negli ultimi anni, faticosamente, la verità stava facendosi
strada: la Fibromialgia NON è provocata da una depressione. Senonchè,
tra la fine degli anni ’90 e i primi anni del 2000, sono state scoperte
la “facilitazione e la neuroplasticità centrali”: in pratica se da
un’area del corpo arrivano al cervello molti stimoli dolorosi, quest’
ultimo si “sensibilizza” e, cioè si adatta alla ricezione del dolore
(trasportato da fibre amieliniche di tipo C) e “facilita” e cioè,
recluta anche altre fibre per il trasporto del dolore (fibre Aβ). Ciò,
ovviamente, si traduce in un ulteriore aumento degli stimoli dolorosi.



Si è trattato di scoperte importanti che aggiungevano un’altra
tessera al complicatissimo “puzzle” del dolore neuropatico. La natura
cerca di rimediare alla presenza di fibre difettose (fibre C infiammate)
utilizzandone altre ma il risultato è un vero disastro con un aumento
del dolore.

Questo meccanismo spiega solo il motivo per cui, nel paziente
fibromialgico, a causa delle modificazioni centrali, il dolore “mantiene
se stesso”.



Purtroppo, da parte di alcuni Reumatologi, ciò è stato male
interpretato e, tali scoperte, hanno offerto il pretesto agli eredi
delle teorie che vedevano una causa “centrale” della Fibromialgia
(depressione/cervello) per tornare sulle posizioni precedenti (sbagliate
e superate nei fatti) per cui hanno dedotto che il cervello del
paziente fibromialgico in realtà “sente un dolore che non c’è” o “ha una
abbassata soglia del dolore”.



Queste affermazioni NON SONO DEI DATI SCIENTIFICI ma solo una
personalissima interpretazione di tali dati e non sono assolutamente
ammissibili.

La dimostrata neuro plasticità centrale non autorizza affatto ad
affermare che, per tale motivo, il paziente fibromialgico ha una bassa
soglia del dolore.



1. Se le cose stessero così il paziente dovrebbe sentire dolore ovunque e questo non succede affatto.

C’è da chiedersi se questi esimi colleghi visitino realmente il
paziente o si limitino a guardarlo negli occhi…. Se lo visitassero
veramente scoprirebbero, infatti, che accanto ad aree dolorose il
paziente presenta aree in cui non avverte assolutamente nulla. Come si
spiega questo fenomeno ?

In realtà, questo fenomeno si spiega perfettamente col fatto che
il dolore è periferico ed esistono aree di neuropatia cutanea alternate a
zone sane.



2. Accanto alla neuroplasticità centrale, esiste anche una neuro
plasticità periferica: nelle aree neuropatiche vi è un forte aumento
della innervazione con la “germogliazione” (sprouting) di fibre nervose
arboriformi neoformate. (vedi Tab. 6 a proposito delle fibre nervose
nella vulvodinia).
Tale notevole incremento delle fibre nervose viene attribuito
all’azione del Nerve Growth Factor (NGF, il fattore di crescita delle
fibre nervose, la cui scoperta ha valso il Premio Nobel alla
Professoressa Levi-Montalcini). Ciò si basa sulla scoperta che i livelli
“liquorali” (il “liquor” è il liquido che circonda il midollo spinale)
tissutali e plasmatici di NGF sono molto più elevati che nel normale.

Guarda caso, ciò è stato dimostrato sia nelle pazienti affette da vulvodinia che, più in generale, nei pazienti affetti da Fibromialgia.



Anche in questo caso, è come se la natura cercasse di sopperire
alla presenza di fibre difettose costruendone di nuove, ma, in questo
modo, fa autorete e, come risultato, si ha un ulteriore aumento del
dolore. E stiamo parlando di dolore “reale” che proviene dalle fibre
nervose della cute, non di dolore “percepito” dal cervello.



Al giorno d’oggi tutte le teorie più accreditate e autorevoli
propongono che nelle neuropatie periferiche vi sia un aumento del dolore
periferico il quale viene mantenuto grazie ad errori centrali nella
processazione del dolore.


Ma perché avviene tutto questo ?

L’ipotesi più accreditata ammette che le piccole fibre nervose
(che terminano libere alla superficie della cute e delle mucose) si
infiammino spesso e con molta facilità in tutti i soggetti a causa di
fatti infiammatori (una vulvo-vaginite da candida, un trauma “da
bicicletta” o la cicatrice dell’imene nel caso della vestibolodinia, una
caduta nel caso di allodinia ai glutei, una scottatura solare nel caso
di allodinia al decolleté, lievi traumi cronici da peso nel caso di
allodinia alle spalle, ecc., ecc.). Nella maggior parte delle persone,
tuttavia, vengono messi in atto dei meccanismi (cellule e sostanze
chimiche) in grado di “spegnere” l’infiammazione.

In alcuni soggetti, geneticamente predisposti, questo avviene con
difficoltà o non avviene per niente. A causa di una maggiore
concentrazione, in questi soggetti, nello spessore della cute, di
sostanze pro-infiammatorie (che favoriscono l’infiammazione) e di una
scarsità di sostanze anti-infiammatorie (tutti dati dimostrati: non
inserisco i dati bibliografici solo per questioni di brevità) si crea
una specie di circolo vizioso per cui l’infiammazione si auto-mantiene.
Il, successivo, intervento del cervello, che tentando di rimediare alla
presenza di fibre difettose (fibre C infiammate) ne utilizza anche altre
fa il resto, per cui il dolore si mantiene a tempo indefinito.


La Tab. 4 illustra i difetti genetici riscontrati nelle pazienti affette da vulvodinia.
Nel corso del tempo gli identici difetti stanno emergendo anche per chi
soffre di Fibromialgia (ma guarda il caso, chi l’avrebbe mai detto ?)



Tabella 4. Modificazioni tissutali (su base genetica) presenti nella vulvodinia



a) citochine infiammatorie



Nelle donne con Vulvodinia/vestibolodinia è stato riscontrata la presenza di geni alterati che producono in modo anomalo alcune citochine:



Defective regulation of the proinflammatory immune response in women with vulvar estibulitis syndrome,

Gerber, S., Bongiovanni, A.M., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Am J Obstet Gynecol, 186 (2002) 696-700.



In particolare:



- Aumentata produzione di Interleukina 1ra (IL-1ra): questo significa una ridotta capacità di porre fine all’infiammazione.

Jeremias, J., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Interleukin-1
receptor antagonist gene polymorphism in women with vulvar vestibulitis,
Am J Obstet Gynecol, 182 (2000) 283-5.



- Inefficace produzione di Interleukina 1 beta (IL-1beta): questo
significa una aumentata facilità di inizio della risposta infiammatoria.

Gerber, S., Bongiovanni, A.M., Ledger, W.J. and Witkin, S.S.,
Interleukin-1beta polymorphism in women with vulvar vestibulitis
syndrome, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 107 (2003) 74-7.



(b) espressione VR1

Elevata espressione dei recettori vannilloidi VR1.

Significa, semplicemente, come accennato più sopra, un aumento delle fibre e dei recettori nervosi (denominati vanilloidi).

Increased vanilloid receptor VR1 innervation in vulvodynia.

Tympanidis, P., Casula, M.A., Yiangou, Y., Terenghi, G., Dowd, P. and Anand, P. Eur J Pain, 8 (2004) 129-33.



(c) NGF o Nerve Grouth Factor: fattore di crescita delle cellule nervose (vedi più sopra)



(d) Aumentata degranulazione dei mastociti

I mastociti sono cellule intimamente legate alle fibre nervose.
Una fibra nervosa infiammata, attraverso il rilascio di Sostanza P (P da
Pain: dolore), attiva i mastociti e li induce a liberare sostanze
chimiche presenti al loro interno ad effetto fortemente infiammatorio
(sono le cellule responsabili dell’orticaria, della rinite allergica,
dell’asma, ecc..).



Giusto per semplificare: Chi soffre di neuropatie periferiche si
sarà accorto che certe aree della cute diventano rosse con estrema
facilità (dopo una doccia calda, per effetto di qualcosa che stringe,
dopo una grattata, spontaneamente, ecc). Ebbene: questo è legato a fibre
nervose infiammate che fanno degranulare i mastociti con liberazione di
istamina e di molte altre sostanze che fanno arrossare la cute.



La Figura seguente schematizza il rapporto nervo-mastocita.



Attivazione e degranulazione del mastocita da parte della fibra nervosa infiammata attivi il mastocita.





Da: Ito A. et Al. J Pharmacol Sci 102:1–5, 2006.



Altre alterazioni genetiche riscontrate:





(e) Polimorfismo MBL, MCR1r

Alcuni geni sono presenti, nella nostra specie, in una serie di
varianti (polimorfismo genico) alcune varianti funzionano di più, altre
meno.



In particolare:



Insufficiente produzione di MBL: (Mannose Binding Lectine) (Lectina legante il mannosio).

Chi, a causa di un gene variante poco efficiente, produce una
insufficiente quantità di MBL ha una ridotta capacità di combattere la
colonizzazione/infezione da Candida.



Altered distribution of mannose-bindingnlectin alleles at exon I codon 54 in women with vulvar vestibulitis sindrome.

Babula, O., Danielsson, I., Sjoberg, I., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Am J Obstet Gynecol, 191 (2004)762-6.









Insufficiente produzione di MCR1r (Recettore 1 per la melanocortina).

Anche in questo caso una ridotta produzione, sempre su base
genetica, sia di MCR1r (Recettore 1 per la melanocortina) e di IL-1ra
(antagonista per il recettore della Interleukina 2) ha un rischio 8
volte più elevato di sviluppare vulvodinia.



Impact of genetic variation in interleukin-1 receptor antagonist
and melanocortin-1 receptor genes on vulvar vestibulitis syndrome,
Foster, D.C., Sazenski, T.M. and Stodgell, C.J., J Reprod Med, 49 (2004)
503-9.


Gli stessi difetti genetici stano emergendo anche per tutte le altre neuropatie periferiche (Fibromialgia inclusa).


Alla luce dei difetti esposti nella tabella precedente, la Tabella
5. schematizza l’ipotesi ad oggi più accreditata sullo sviluppo e
mantenimento della vulvodinia.

Lo stesso meccanismo è ritenuto valido anche per tutte le altre neuropatie periferiche (Fibromialgia compresa).



Tabella 5. Eziopatogenesi della vulvodinia (Modificato da N.V.A. (National Vulvodynia Association, U.S.A)







2. Dolore neuropatico: quale terapia



Il dolore neuropatico è una polineuropatia periferica delle
piccole fibre ad interessamento cutaneo diffuso che può colpire
qualunque superficie cutanea. Ciò vale per la cosiddetta Fibromialgia:
neuropatia periferica in cui il dolore è molto diffuso (ma esistono
sempre delle aree indenni). Finalmente è stato abbondantemente
dimostrato (anche se alcuni, tra cui il sottoscritto, lo sostenevano
almeno da 15 anni) che la Fibromialgia, anche se è caratterizzata da
forti dolori muscolari, in realtà NON è una malattia della muscolatura
ma una neuropatia cutanea(Tab. 6)



Tabella 6. La Fibromialgia è una neuropatia



Is Fibromyalgia a Neuropathic Pain Syndrome?

Rowbotham M.C. J Rheumatol;32 Suppl 75:38-40, 2005



Fibromyalgia Is a Neuropathic Pain Syndrome.

Martinez-Lavin M. J Rheumatol. 33:827-8, 2006



Fibromyalgia:The Nerve of That Disease

JON D. LEVINE and DAVID B. REICHLING. J Rheumatol 2005;32 Suppl 75:29-37)

A conferma di questo stiamo assistendo ad una bel passo indietro
(molto coraggioso ed apprezzabile) da parte di molti Reumatologi (Tab.
7).



Tabella 7. La Fibromialgia non è una malattia reumatologica



CWP and FM are outside the domain of rheumatology, and … FM should not be considered as a rheumatologic condition…

Endresen G. K. M. Fibromyalgia: a rheumatologic diagnosis? Rheumatology Int. 27: 999-1004, 2007.



“Biopsy of the tender points shows no pathologic changes, and
numerous studies have not shown any abnormalities in the musculoskeletal
tissues that are painful.

…….Therefore, in the future, with new insights and therapies on
the horizon, we will no longer need to refer our fibromyalgia patients
to the rheumatologist.”

George T. Griffing. Fibromyalgia Is Not a Rheumatologic Disease Anymore. Medscape J Med. 2008; 10(2): 47.



Il dolore muscolare è solo una conseguenza, ma la malattia colpisce la cute.


Non a caso:

- La muscolatura non è infiammata (per questo gli
anti-infiammatori hanno scarso o nullo effetto) ma solo contratta (per
questo sono efficaci i miorilassanti).

Secondo l’ultima teoria il dolore muscolare sarebbe legato ad
ischemia: in questi casi sarebbero coinvolte prevalentemente fibre
autonomiche (del sistema nervoso autonomo), in particolare di tipo
ortosimpatico. Tali fibre regolano anche il tono dei vasi cutanei e
muscolari. Il loro malfunzionamento provocherebbe una vasocostrizione
delle arteriole muscolari: da qui il dolore. Gli stessi Autori
propongono (quali sintomatici) dei vasodilatatori: in realtà tali
farmaci sono efficaci sul dolore ma, purtroppo, provocano moltissimi
effetti collaterali per cui non sono proponibili (Tab.8)



Tabella 8. Il dolore muscolare dovuto ad ischemia.



“The pain of fibromyalgia is described in terms suggestive of
the pain in muscles following extreme exertion and anaerobic metabolism.
Taken together, these characteristics suggest that the pain could be
induced by vasomotor dysregulation, and vasoconstriction in muscle,
leading to low-level ischemia and its metabolic sequelae. Vasodilatory
influences, including physical activity, relieve the pain of FMS by
increasing muscle perfusion. There are some preliminary data consistent
with this hypothesis, and nothing known about FMS that refutes it. The
hypothesis that the downstream cause of FMS symptoms is muscle
hypoperfusion due to regional vasomotor dysregulation has clear
implications for treatment; is testable with current technology; and
should be investigated.

Katz DL, Greene L, Ali A, Faridi Z. The pain of fibromyalgia
syndrome is due to muscle hypoperfusion induced by regional vasomotor
dysregulation. Med Hypotheses. 2007;69(3):517-25. Epub 2007 Mar 21.





- Le terapie dirette sulla muscolatura non portano a nessun
risultato (da ciò l’errata convinzione che si tratti di malattie
inguaribili);

- Curando la neuropatia cutanea i dolori muscolari guariscono spontaneamente.



Oltre alla Fibromialgia esistono anche altre forme di dolore
cronico diffuso: le cosiddette CWP (Chronic Widespread Pain) che
differiscono dalla Fibromialgia solo per l’assenza dei criteri
diagnostici ACR 1990: presenza di almeno 11 “tender points”. Anche se i
“tender points sono solo 7 o 4 si tratta della stessa patologia,
semplicemente meno diffusa.

In questi ultimi anni è stato dimostrato che si tratta dello
stesso gruppo di malattie che rappresentano semplicemente uno spettro di
condizioni cliniche che possono andare da forme localizzate (con poche
aree cutanee neuropatiche, ad es. Vulvodinia) a forme più diffuse (CWP) a forme estremamente diffuse (Fibromialgia). (Tab. 9)



Tabella 9. Le neuropatie come spettro di situazioni



More pain, more tender points: is fibromyalgia just one end of a continuous spectrum?

Croft P et al. Ann Rheum Dis. 55:482-5, 1996.


Factors That Affect the Number of Tender Points in Fibromyalgia
and Chronic Widespread Pain Patients Who Did not Meet the ACR 1990
Criteria for Fibromyalgia: Are Tender Points a Reflection of Neuropathic
Pain?



Ömer Nuri̇ Pamuk, Yusuf Yeþi̇l and Necati̇ Çakir. Seminars in
Arthritis and Rheumatism. Volume 36, Issue 2 , October 2006, Pages
130-134



Lo stesso principio vale anche per le forme (a volte solo
apparentemente) localizzate in cui l’attenzione del paziente è
fortemente concentrata su alcuni disturbi particolarmente invalidanti
(come la Vulvodinia o la cosiddetta Cistite interstiziale).



In realtà, anche in questi pazienti con forme “localizzate” spesso
è presente dolore alle spalle (che il paziente stesso attribuisce alla
“cervicale”), cefalea muscolo-tensiva (quasi sempre attribuito a stress)
dolore all’addome (attribuito al colon irritabile), acrocianosi (mani e
piedi sempre gelati), pesantezza alle gambe (sarà la circolazione…),
dolore al seno (erroneamente considerato “normale” prima del ciclo: una
delle caratteristiche delle neuropatie periferiche è proprio quella di
peggiorare poco prima del ciclo (raramente subito dopo) per questioni di
assetto ormonale.



E’ stato dimostrato nel topo che gli ormoni femminili (estrogeni
in particolare) favoriscono l’insorgenza delle neuropatie proprio per
questioni ormonali (Tab. 10). Questa è la spiegazione del fatto che il
dolore neuropatico colpisce molto più le femmine rispetto ai maschi.

Non solo, il peggioramento delle neuropatie prima del ciclo spiega
anche la cosiddetta “sindrome premestruale” che in realtà non esiste:
si tratta, semplicemente, di un peggioramento delle neuropatie con
sviluppo di dolore anche in donne che, durante il resto del ciclo, sono
(quasi) asintomatiche.



Tabella 10. Neuropatie e ormoni femminili

The organizational and activational effects of sex hormones on
tactile and thermal hypersensitivity following lumbar nerve root injury
in male and female rats

Michael L. LaCroix-Fralisha, c, Vivianne L. Tawfika, c and Joyce A. DeLeo

Pain Volume 114, Issues 1-2 , March 2005, Pages 71-80

Considerable evidence exists for sex differences in human pain
sensitivity. Women typically report a higher incidence of various
painful conditions and report that the conditions are more painful when
compared to men. In the present study, we sought to determine whether
sex differences in pain sensitivity are observed using a lumbar
radiculopathy model of low back pain in the rat and whether removal or
alteration of gonadal hormones at specific timepoints can modulate these
sex differences. Pubertal and adult male and female Sprague–Dawley rats
were castrated 2 or 6 weeks prior to L5 nerve root injury to determine
the activational hormonal effects. In a separate study, neonatal male
and female Sprague–Dawley rats were either castrated or injected with
testosterone, respectively, on postnatal day one to determine the
organizational effects of gonadal hormones on L5 nerve root
injury-induced behavioral hypersensitivity. Our results demonstrate that
there was a statistically significant sex difference in the magnitude
of mechanical allodynia and thermal hyperalgesia following
experimentally induced radiculopathy in the rat: females demonstrated
decreased thresholds to tactile and thermal stimuli as compared to
males. Furthermore, the enhanced female hypersensitivity was reversed in
pubertal and adult animals ovariectomized 6 weeks, but not 2 weeks
prior to L5 nerve root injury. Our results demonstrate that the
activational effects of gonadal hormones mediate the enhanced female
tactile and thermal hypersensitivity following L5 nerve root injury.
These results suggest that manipulation of gonadal hormones may be a
potential source for novel therapies for chronic pain in women.

Altro lavoro di cui non allego il riassunto solo per questioni di brevità:

Estrogen regulates vaginal sensory and autonomic nerve density in the rat.

Ting AY, Blacklock AD, Smith PG. Biol Reprod. 2004 Oct;71(4):1397-404

Tornando alla terapia:

Se abbiamo a che fare con una patologia diffusa ad aree, più o
meno ampie, di cute, la conseguenza più ovvia è che il paziente va
curato dalla testa ai piedi, e non solo in una zona che a lui da
particolarmente fastidio.



So perfettamente che a una donna che sente un bruciore continuo ai
genitali interessa poco un dolore alle spalle: ma se ci concentriamo
solo sulla vulva e non curiamo TUTTE le neuropatie una recidiva non è
solo molto probabile: è una certezza.



Mettiamoci bene in testa che la vulvodinia
NON E’ una malattia specifica dei genitali ma una neuropatia cutanea
che può localizzarsi ovunque, genitali compresi. (Tab. 11)



Tabella 11. La [b]Vulvodinia è una neuropatia[/b]



“Vi è una aumentata innervazione del vestibolo vulvare in pazienti con vulvodinia.”

Tympanidis P et al. Br J Dermatol. 2003;148:1021-7.



“Vi è una proliferazione delle fibre nervose vestibolari nella sindrome della vestibolite vulvare.”

Weström L. et al. Obstetrics & Gynecology 1998; 91: 572-6.



“Abbiamo osservato un aumentato numero di nervi terminali liberi
intraepiteliali in donne con sindrome della Vestibolite vulvare”

Increased Intraepithelial Innervation in Women with Vulvar
Vestibulitis Syndrome. Bohm-Starke N. et al. Gynecol Obstet Invest
1998;46:256-260



“ I nostri dati confermano che i nervi terminali liberi nello spessore dell’epitelio sono nocicettori.”

Neurochemical Characterization of the Vestibular Nerves in Women
with Vulvar Vestibulitis Syndrome. Bohm-Starke N. et al. Gynecol Obstet
Invest 1999;48:270-275



L’iper-innervazione e la attivazione delle mast cellule
costituiscono dei precisi criteri diagnostici isto-patologici per la
vestibolite vulvare.

Bornstein J. et al. Gynecol Obstet Invest. 2004;58(3):171-8. Epub 2004 Jul 09.



Si tratta, semplicemente, della localizzazione vulvare di una
delle, poche o tante, neuropatie delle piccole fibre nervose cutanee di
cui la paziente soffre.

E’ evidente che cercare di curare solo il vestibolo vulvare
(elettrostimolazioni, massaggi, infiltrazioni o altre terapie locali) è
un non-senso.



Solo a titolo di esempio che senso ha curare una “febbre” solo al
naso o ad un orecchio quando si sa bene che la febbre colpisce tutto il
corpo ?

Nella vulvodinia è la stessa cosa.



In questi ultimi 16 anni ne ho visti di tutti i colori: pazienti
con vestibolodinia con aree di neuropatia estese anche al pube, alle
grandi labbra, al perineo o alla superficie interna dei glutei: e il
ginecologo (tutto concentrato esclusivamente sulla vulva) non se ne era
nemmeno accorto.



La stessa cosa vale per la cosiddetta “Cistite interstiziale”: non
mi voglio ripetere ma le pazienti affette da Cistite Interstiziale
presentano SEMPRE altre neuropatie.



Sul fatto che la C.I. sia una neuropatia, gli Urologi stanno
ancora discutendo, non tutti sono d’accordo e non abbiamo ancora delle
prove definitive.

Tuttavia, il fatto che coesistano sempre neuropatie periferiche
non può essere una semplice coincidenza. Aggiungo che nelle pazienti con
diagnosi (vera o presunta) di C.I., trattando le neuropatie coesistenti
si assiste alla guarigione anche della C.I.

Non mi si venga a dire che è un caso…..

Infine, abbiamo prove, se non definitive, quantomeno piuttosto
convincenti, sul fatto che anche la Cistite Interstiziale sia una
neuropatia periferica (Tab. 12).



Tabella 12: La Cistite Interstiziale come neuropatia



Systemic aspects of interstitial cystitis, immunology and linkage with autoimmune disorders.

van de Merwe JP, Yamada T, Sakamoto Y.

Int J Urol. 2003 Oct;10 Suppl:S35-8.

It is recognized that interstitial cystitis (IC) is often
associated with a number of diseases such as allergies, irritable bowel
syndrome, fibromyalgia, inflammatory bowel disease (Crohn's disease and
ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, and Sjogren's
syndrome.





The relationship between fibromyalgia and interstitial cystitis

Interstitial cystitis (IC) is a relatively uncommon and enigmatic
disorder characterized by pain in the bladder and pelvic region,
typically accompanied by urinary urgency and frequency. Fibromyalgia is a
more common disorder, with the prominent symptoms being diffuse
musculoskeletal pain and fatigue, and it has been well established that
there is substantial clinical overlap between fibromyalgia and chronic
fatigue syndrome (CFS). Although genitourinary and musculoskeletal
symptoms predominate in IC and fibromyalgia respectively, both disorders
share a number of features, including similar demographics, “allied
conditions” (e.g. irritable bowel syndrome, headaches, etc.), natural
history, aggravating factors, and efficacious therapy.

We hypothesized that there was substantial clinical overlap
between fibromyalgia and IC, and examined cohorts of individuals with
these two disorders in parallel, to compare the spectrum of
symptomatology. Sixty fibromyalgia patients, 30 IC patients, and 30
age-matched healthy controls were questioned regarding current
symptomatology. A dolorimeter examination was also performed in the
three groups to assess peripheral nociception.

We found that the frequency of current symptoms was very similar
for the fibromyalgia and IC groups. Both the fibromyalgia and IC
patients displayed increased pain sensitivity when compared to healthy
individuals, at both tender and control points. These data suggest that
IC and fibromyalgia have significant overlap in symptomatology, and that
IC patients display diffusely increased peripheral nociception, as is
seen in fibromyalgia. Although central mechanisms have been suspected to
contribute to the pathogenesis of fibromyalgia for some time, we
speculate that these same types of mechanisms may be operative in IC,
which has traditionally been felt to be a bladder disorder.

Daniel J. Clauw, Maria Schmidt, David Radulovic, Andrea Singer, Paul Katz* and John Bresette‡

Can J Urol. 2007 Aug;14(4):3599-607.





Neural upregulation in interstitial cystitis.

………….. several pathophysiologic mechanisms, including epithelial
dysfunction, mast cell activation, and neurogenic inflammation, have
been proposed.

These and other findings suggest that neural upregulation occurs
both peripherally and centrally in subjects with chronic cystitis. It is
unclear whether neural mechanisms and inflammation are the cause of IC
or the result of other initiating events. Neural upregulation is known
to play a role in the chronicity of pain, urgency, and frequency and
represents an exciting area of research that may lead to additional
treatments and a better understanding of IC.

Nazif O, Teichman JM, Gebhart GF

Urology. 2007 Apr;69(4 Suppl):24-33



Nella mia esperienza, nelle pazienti con diagnosi di C.I. ho
potuto riscontrare che, in molti casi, è presente una neuropatia del
meato uretrale (e quindi siamo nel campo della vestibolodinia) il cui
sfioramento provoca nella paziente un bruciore intensissimo che si
irradia in vescica.

In altri casi è presente un’area di neuropatia cutanea al pube
(più raramente alla superficie interna dei glutei)(e siamo sempre nel
campo delle neuropatie periferiche). Come sempre, dove la cute è
neuropatica il muscolo sottostante è contratto: da qui l’ipertono del
muscolo detrusore e i sintomi urinari. Non a caso, le stesse terapie in
grado di curare (e non ho scritto migliorare: ho scritto proprio curare)
le neuropatie periferiche e la Fibromialgia sono in grado di curare
anche la C.I.



Ovviamente lo stesso vale anche per le neuropatie che colpiscono
le altre mucose: la bocca (glossodinia), l’ano (anodinia), il pene
(penodinia), i capezzoli (localizzazione ancora non “battezzata” dalla
nosografia medica), il naso (ho visto finora solo un caso localizzato
alla mucosa nasale: scambiato per rinite allergica…. ma non rispondeva
per niente agli anti-istaminici…)



A questo punto è abbastanza chiaro che l’unica terapia possibile è
una terapia farmacologica per via generale che vada a togliere tutte le
neuropatie superficiali (anche quelle che interessano meno il
paziente).

Tale terapia è l’unica terapia che può consentire, non solo la
guarigione dei sintomi più importanti per il paziente, ma anche dei
sintomi, apparentemente, secondari, che, se tralasciati, sono in grado
di riscatenare, a breve, una recidiva anche nelle sedi che al paziente
interessano di più (i genitali).





3. Farmaci efficaci: tra scetticismo e incomprensioni



Il farmaco utilizzato da più tempo per la terapia delle neuropatie
è indubbiamente rappresentato dall’amitriptillina (Laroxyl).



In realtà. ormai da parecchi anni, sappiamo che il Laroxyl ha effetti diversi a seconda del dosaggio.

Ciò non dovrebbe stupire dal momento che anche altri farmaci hanno
questa caratteristica. Ad es. l’aspirina, ad alta dose agisce come
antinfiammatorio, mentre a basso dosaggio ha un effetto anti-aggregante
piastrinico (e viene utilizzata in chi ha fatto un infarto e in tutti i
casi in cui occorra rendere il sangue meno facilmente coagulabile).



Il Laroxyl ad alta dose (dai 50 ai 150 mg) agisce come
antidepressivo triciclico e agisce sull’umore. Viceversa, a basso
dosaggio (a partire da 1 mg, equivalente a mezza goccia del preparato
commerciale) agisce direttamente sui canali del Sodio della piccole
fibre nervose (Tab. 13) rallentando e, infine, bloccando la trasmissione
dell’impulso nervoso. In questo effetto il Laroxyl è, addirittura, più
efficace della Bupivacaina, un anestetico locale tra i più usati in
quanto molto potente.



Tabella 13: meccanismo d’azione dell’amitriptillina (Laroxyl).



Amitriptyline versus bupivacaine in rat sciatic nerve blockade.

Gerner P, Mujtaba M, Sinnott CJ, Wang GK. Anesthesiology 94:661-7, 2001.



“The authors therefore investigated the local anesthetic
properties of amitriptyline in rats and in vitro. CONCLUSION:
Amitriptyline is a more potent blocker of neuronal Na+ channels than
bupivacaine in vivo and in vitro. These findings suggest that
amitriptyline could extend its clinical usefulness for peripheral nerve
blockade.”





Amitriptyline suppresses neuroinflammation and up-regulates glutamate transporters in morphine-tolerant rats

Yueh-Hua Tai,Yu-Hsueh Wang,Jhi-Joung Wang, Pao-Luh Tao, Che-Se Tung, Chih-Shung Wong. Pain 124: 77 – 86, 2006



“The TCA amitriptyline has potent sodium channel blocking activity
and a more potent local anesthetic effect than bupivacaine (Pancrazio
et al.,1998;Gerner et al.,2001;Khan et al.,2002;Sudoh et al.,2003;Estebe
et al.,2004).TCAs produce analgesia by various mechanisms involving
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors,biogenic
amines,opioids,inflammatory mediators,and substance P (Sawynok et
al.,1999,2001;Sudoh et al.,2003).Intrathecal (i.t.)amitriptyline
injection provides spinal anesthesia in rats and sheep (Gerner et
al.,2003;Chen et al.,2004).



Esemplare, a questo proposito, la Home Page sulla vulvodynia della
“Vulval Pain Society”, l’associazione pubblica inglese, nata proprio
per dare un supporto sia scientifico che psicologico alle donne affette
da questo problema (Tab. 14).



Tabella 14. Home page della Vulvar Pain Society



http://www.vulvalpainsociety.org/



Vulvodynia



How is it treated?

Pain that originates from nerve fibres, is best treated with drugs
that alter the way that the nerve fibres send their impulses to the
spinal cord and give the sensation of pain. The most experience to date
in treating vulvodynia has been with the tri-cyclic antidepressants.
These can be prescribed by your doctor in doses lower than is used to
treat depression. The drugs are used because is alters the way the nerve
fibres transmit the sensation of pain, not because the doctor thinks
it's all in your mind!



Treatments available from your doctor

Tricyclic antidepressant tablets mentioned above is a standard
treatment. The treatment is in tablet form, starting at a low dose and
then increasing every few days until the pain subsides. The response to
treatment is not overnight and may take several weeks. It is often
necessary to continue with treatment for three to six months. Examples
of tablets include amitryptyline, nortryptyline and dothiepin.

……………………..…Remember that treatment is only for a limited time and not forever!



Proprio i canali del sodio sono responsabili della conduzione
dell’impulso lungo una fibra nervosa. Quando una fibra nervosa “si
infiamma” succede che i canali del sodio vengono moltiplicati a
dismisura.

Il Laroxyl va proprio a bloccare i canali del sodio “in eccesso”
e, quindi, ha sulla fibra nervosa esattamente un’attività
anti-infiammatoria con l’effetto di rallentare, fino a bloccare, la
trasmissione dell’impulso doloroso. Una volta bloccata la flogosi
(infiammazione) nervosa il tessuto ritorna alle condizioni di normalità
(dal momento che l’infiammazione non viene più mantenuta dai
neuropeptidi rilasciati dalla fibra “infiammata” (la Sostanza P, che
attiva i mastociti, in primo luogo)…

Anche pochi altri farmaci, che ad alte dosi possiedono un effetto
antidepressivo, possiedono, a dosaggio diverso tale meccanismo d’azione
sul dolore neuropatico (Tab. 15).



Tabella 15. Effetto sui canali del sodio di alcuni antidepressivi



Sodium Channel Blockade May Contribute to the Analgesic Efficacy of Antidepressants

Ivy E. Dick, Richard M. Brochu, Yamini Purohit, Gregory J.
Kaczorowski, William J. Martin, and Birgit T. Priest. J Pain. 2007
Apr;8(4):315-24. Epub 2006 Dec 15.



Sodium channel blockers such as lidocaine, lamotrigine, and
carbamazepine can be effective in the treatment of neuropathic pain.
Though not approved for neuropathic pain indications, tricyclic
antidepressants are often considered first-line treatment for conditions
such as post-herpetic neuralgia and diabetic neuropathy. Several
tricyclic antidepressants have been shown to block peripheral nerve
sodium channels, which may contribute to their antihyperalgesic
efficacy. In this study....... These results suggest that block of
peripheral nerve sodium channels may contribute to the antihyperalgesic
efficacy of certain antidepressants.







The Role of Sodium Channels in Chronic Inflammatory and Neuropathic Pain

Ron Amir, Charles E. Argoff, Gary J. Bennett, Theodore R. Cummins,
Marcel E. Durieux, Peter Gerner, Michael S. Gold, Frank Porreca, and
Gary R. Strichartz

The Journal of Pain, Vol 7, No 5 (May), Supplement 3,: pp S1-S29, 2006



Clinical and experimental data indicate that changes in the
expression of voltage-gated sodium channels play a key role in the
pathogenesis of neuropathic pain and that drugs that block these
channels are potentially therapeutic. Clinical and experimental data
also suggest that changes in voltage-gated sodium channels may play a
role in inflammatory pain, and here too sodium-channel blockers may have
therapeutic potential. The sodium-channel blockers of interest include
local anesthetics, used at doses far below those that block nerve
impulse propagation, and tricyclic antidepressants, whose analgesic
effects may at least partly be due to blockade of sodium channels.

Drugs that block these channels may have therapeutic efficacy with
doses that are far below those that impair nerve impulse propagation or
cardiovascular function.







The role of sodium channels in neuropathic pain

Marc Rogers, Lam Tang, David J. Madge, Edward B. Stevens. Seminars in Cell & Developmental Biology 17 (2006) 571–581



Here we describe our current understanding of the roles of sodium
channels in pain and nociceptive information processing, with a
particular emphasis on neuropathic pain and drugs useful for the
treatment of neuropathic pain that act through mechanisms involving
block of sodium channels. One of the future challenges in the
development of novel sodium channel blockers is to design and synthesise
isoform-selective channel inhibitors. This should provide substantial
benefits over existing pain treatments.



La stessa cosa vale, ovviamente, anche per la cosiddetta “Cistite interstiziale (Tab.16)



Tabella 16. Effetti del Laroxyl sulla Cistite Interstiziale



Long-term results of amitriptyline treatment for interstitial cystitis.

van Ophoven A, Hertle L. J Urol. 2005 Nov;174(5):1837-40

We performed a prospective, open label study to examine the safety
and efficacy of the long-term administration of the tricyclic
antidepressant amitriptyline in patients with interstitial cystitis
(IC). CONCLUSIONS: Long-term administration of amitriptyline is a
feasible, safe and effective treatment for IC, provided that the drug is
used judiciously to minimize adverse effects. The therapeutic response
to amitriptyline was uniformly observed in patients fulfilling NIDDK
criteria and in those with the pure clinical diagnosis of IC.





Oltre ai farmaci “apparentemente” antidepressivi (ma utilizzati
per tutt’altro motivo), nella terapia delle neuropatie sono molto
efficaci farmaci antiepilettici.

Anche in questo caso il motivo è semplice: il sistema nervoso, sia
centrale (il cervello) che periferico (le fibre e le terminazioni
nervose), è costituito sempre dalle stesse cellule, sia pure con
funzioni ed attività molto differenziate.

E’ fin troppo ovvio, quindi, che farmaci che possiedono una
attività anti-infiammatoria sul sistema nervoso centrale la
possiederanno anche su quello periferico.

Un farmaco antiepilettico, la gabapentina, viene utilizzato nelle neuropatie cutanee con ottimi risultati.

Un altro farmaco antiepilettico, il pregabalin, è stato, nel
giugno del 2007, registrato dalla F.D.A. (Food and Drug Administration:
l’Ente Federale Americano che regolamenta la commercializzazione dei
farmaci, nota e riconosciuta in tutto il mondo per l’estremo rigore con
cui opera) con la indicazione specifica “terapia della sindrome
Fibromialgica”.



Per quanto riguarda l’esatto meccanismo d’azione degli
antiepilettici: sappiamo che bloccano i canali del calcio (responsabili
della propagazione dell’impulso da una fibra nervosa alla successiva).
Tuttavia, sempre nuove scoperte, hanno dimostrato anche una attività sui
canali del sodio e su altre strutture. (Tab. 17).



Tabella 17. Meccanismo d’azione degli antiepilettici.



Effects of carbamazepine and amitriptyline on tetrodotoxinresistant Na+ channels in immature rat trigeminal ganglion neurons.

Hur YK, Choi IS, Cho JH, Park EJ, Choi JK, Choi BJ, Jang IS. Arch Pharm Res. 2008 Feb;31(2):178-82.



Although anticonvulsant drugs that block voltage-dependent Na+
channels have been widely used for neuropathic pain, including
peripheral nerve injury-induced pain, much less is known about the
actions of these drugs on immature trigeminal ganglion (TG) neurons.
Here we report the effects of carbamazepine (CBZ) and amitriptyline
(ATL) on tetrodotoxin-resistant (TTX-R) Na' channels expressed on
immature rat TG neurons.

both drugs shifted the voltage-activation relationship to the
left, indicating that they inhibited TTX-R Na+ channels more efficiently
at depolarized membrane potentials. The present results suggest that
both CBZ and ATL, common drugs used for treating neuropathic pain,
efficiently inhibit TTX-R Na+ channels expressed on immature TG neurons.





Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence.

Jensen TS. Eur J Pain. 2002;6 Suppl A:61-8

Neuropathic pain, whether of peripheral or central origin, is
characterized by a neuronal hyperexcitability in damaged areas of the
nervous system. In peripheral neuropathic pain, damaged nerve endings
exhibit abnormal spontaneous and increased evoked activity, partly due
to an increased and novel expression of sodium channels…..

These changes include abnormal expression of sodium channels,
increased activity at glutamate receptor sites, changes in
gamma-aminobutyric acid (GABA-ergic) inhibition, and an alteration of
calcium influx into cells. The neuronal hyperexcitability and
corresponding molecular changes in neuropathic pain have many features
in common with the cellular changes in certain forms of epilepsy. This
has led to the use of anticonvulsant drugs for the treatment of
neuropathic pain.Carbamazepine and phenytoin were the first
anticonvulsants to be used in controlled clinical trials.





Pregabalin: new therapeutic contributions of calcium channel alpha2delta protein ligands on epilepsy and neuropathic pain

Horga de la Parte JF, Horga A. Rev Neurol. 2006 Feb 16-28;42(4):223-37.

A novel class of anticonvulsants are ligands for the
auxiliary-associated protein alpha2delta subunit of voltage-gated
calcium channels in the central nervous system. Gabapentin and
pregabalin are members of this group. Pregabalin is a higher-potency and
higher-effective analogue of gabapentin that act as a potent ligand for
this site. The anticonvulsant action of pregabalin is probably due to
its ability to reduce neurotransmitter release from activated
epileptogenic neurons, without demonstrated effects on GABAergic
receptors or mechanisms.

CONCLUSIONS: Pregabalin and calcium channel alpha2delta protein
ligands showed relevant advances on epilepsy and neuropathic pain
treatment. In peripheral neuropathic pain conditions, if the criteria
for efficacy are based on both pain relief and quality of life measures,
pregabalin/gabapentin are suggested as choice treatment.





E’un grosso errore, quindi, pensare che per curare la Fibromialgia
o qualsiasi altra neuropatia, si usino degli “psicofarmaci”.

In realtà si devono necessariamente (e non può essere altrimenti)
utilizzare farmaci efficaci sul “tessuto nervoso” in generale. Tali
farmaci possiedono una certa azione sul cervello ed un effetto molto
differente sulle fibre nervose.



3. STRATEGIA TERAPEUTICA: sintomatici o curativi ?



Spesso sento pazienti lamentarsi (giustamente) del fatto che
stanno assumendo dei farmaci adeguati ma non vedono alcun risultato.

E’ semplice: le armi da sole non vincono le guerre. Per vincere una guerra, oltre alle armi occorre una precisa strategia.

Per quanto detto più sopra (ammesso che qualche lettore abbia
avuto la pazienza di seguirmi fino a qui) non esistono due pazienti
uguali:

- Un paziente può avere 3 aree di neuropatia, mentre un altro ne
può presentare 300 (e magari tutti e due sono convinti di soffrire solo
di vulvodinia);

- La risposta ai farmaci varia moltissimo da un paziente all’altro
(come ho già scritto altrove, un’ alterata risposta ai farmaci è uno
dei sintomi di chi soffre di neuropatie: non è un caso ma la regola);

- Il tempo di insorgenza dei sintomi e la gravità degli stessi è diversa in ogni paziente.



Da tutto ciò è più che evidente che non esistono due pazienti
uguali che guariranno con lo stesso farmaco ed allo stesso dosaggio.



Nessuno può sapere in anticipo quale farmaco ed a quale dose sarà
in grado di ottenere la guarigione di un paziente. Per questo motivo una
terapia a dosaggio fisso (10 gocce, 7 compresse…perché non 11 o 13
gocce? perché non 8 o 6 compresse ? Queste non sono terapie: qui si
danno solo i numeri…).



L’unica scelta possibile è iniziare con il farmaco ritenuto più
affidabile (per quel paziente) a dosaggio basso ed aumentare
gradualmente fino ad arrivare alla dose “giusta”. In caso di risposta
scarsa o nulla ad un farmaco (non capita spesso ma capita) si cambia
terapia (se necessario 2, 3, 4… 10 volte).



Stiamo parlando di neuropatie, mica di patate fritte: nessuno si
può illudere che si tratti di terapie “facili”. Probabilmente le
pazienti che fanno la terapia da sole o cercano medicine cosiddette
“dolci” non si rendono conto della difficoltà del problema.



Lo schema terapeutico “ad incrementi graduali” non l’ho inventato
io: è ben codificato nella Letteratura Internazionale. Questo schema ad
incrementi graduali risale al 1997:







Dal momento che quasi tutti i farmaci efficaci nelle neuropatie,
se assunti o aumentati troppo rapidamente, possono provocare un aumento
delle contratture (e quindi anche del dolore o del bruciore: una anomala
risposta ai farmaci è un sintomo tipico di chi soffre di neuropatie e,
quindi, va tenuta ben presente), io ho semplicemente abbassato i dosaggi
iniziali e allungato i tempi di incremento: tutto qui.



Un ulteriore motivo per aumentare molto gradualmente questi
farmaci è legato al fatto che, tanto per complicarci un po’ la vita,
tutti i farmaci anti-neuropatici, se assunti oltre la dose terapeutica,
hanno un effetto neurotossico per cui riscatenano le neuropatie.

Sono 10 anni che sostengo tale effetto e, per questo, sono stato
preso per i fondelli sia da parte di alcuni medici (tra cui quelli noti
per conoscere e curare, malamente, la vulvodinia) sia da parte di alcune pazienti (e questo non mi sembra corretto…).

Adesso le prove scientifiche stanno, finalmente, venendo fuori (Tab. 18).

In Tabella aggiungo una piccola primizia: lo studio condotto da
me. Ad ottobre sarà oggetto di una tesi di Laurea Specialistica in
Medicina e Chirurgia e conto di pubblicarlo nel giro di qualche mese
(Tab. 18).



Tabella 18. Neurotossicità dell’amitriptillina.



Differential neurotoxicity of tricyclic antidepressants and
novel derivatives in vitro in a dorsal root ganglion cell culture model.

Tricyclic antidepressants are commonly employed orally to treat
major depressive disorders and have been shown to be of substantial
benefit in various chronic pain conditions. Among other properties they
are potent Na+ channel blockers in vitro and show local anaesthetic
properties in vivo. The present study aimed to determine their
differential neurotoxicity, and that of novel derivatives as
prerequisite for their potential use in regional anaesthesia.

RESULTS: All investigated substances showed considerable
neurotoxic potency as represented in significantly decreased neuron
numbers in cultures as compared to controls. Specifically, doxepin was
more neurotoxic than amitriptyline, and both imipramine and trimipramine
were more toxic than desipramine or amitriptyline. Novel derivatives of
tricyclic antidepressants were, in general, more toxic than the parent
compound. CONCLUSIONS: Tricyclic antidepressants and novel derivatives
thereof show differential neurotoxic potential in vitro. The rank order
of toxicity relative to sodium channel blocking potency was desipramine
< amitriptyline < N-methyl amitriptyline < doxepin <
trimipramine < imipramine < N-methyl doxepin < N-propyl
doxepin.

Haller I, Lirk P, Keller C, Wang GK, Gerner P, Klimaschewski L.

Eur J Anaesthesiol. 2007 Aug;24(8):702-8. Epub 2007 Apr 17



The neurotoxic effects of amitriptyline are mediated by apoptosis
and are effectively blocked by inhibition of caspase activity.

Oral tricyclic antidepressants, widely used as adjuncts in the
treatment of chronic pain, block sodium channels in vitro and nerve
conduction in vivo. However, toxicity of amitriptyline has been observed
after neural application. We therefore investigated the mechanism and
possible prevention of amitriptyline neurotoxicity. To assess
dose-dependent neurotoxicity of amitriptyline, we incubated neuron
cultures from adult rat dorsal root ganglia with amitriptyline and
quantified neuronal survival. Additionally, we investigated accepted
markers of apoptosis (mitochondrial membrane potential, cytosolic
cytochrome c, and activated caspase-3) and co-incubated amitriptyline
with an inhibitor of caspase activity, z-vad-fmk, to assess the effect
on cell survival. We found a dose-dependent neurotoxic effect of
amitriptyline. Neurons incubated with amitriptyline exhibited loss of
mitochondrial membrane potential, release of cytochrome c into the
cytoplasm, and activation of caspase-3. Co-incubation with z-vad-fmk
substantially improved neuronal survival in culture. In conclusion,
amitriptyline-induced neurotoxicity is mediated by apoptosis and is
attenuated by inhibition of caspase activity, suggesting that inhibition
of apoptotic pathways may be efficient at alleviating local
anesthetic-induced neurotoxicity. In vivo studies will have to
corroborate whether the co-injection of anti-apoptotic drugs with local
anesthetics decreases neurotoxic side effects.

Lirk P, Haller I, Hausott B, Ingorokva S, Deibl M, Gerner P, Klimaschewski L. Anesth Analg. 2006 Jun;102(6):1728-33





A proposed mechanism for amitriptyline neurotoxicity based on its detergent nature.

Although amitriptyline has gained attention as a potent local
anesthetic, recent animal studies showed that it can cause irreversible
neural impairment. We hypothesized that nerve membrane disruption caused
by solubilization, a common detergent property, accounted for
amitriptyline neurotoxicity. We used a two-phase approach to test our
hypothesis. Firstly, we determined (1) the molecular aggregation
concentration of amitriptyline, (2) the concentration of amitriptyline
that disrupts artificial lipid membranes and (3) the concentration of
amitriptyline that causes hemolysis. Secondly, we compared these levels
with neurotoxic concentrations determined from assessment in a rat model
of spinal anesthesia using changes in cutaneous stimulus threshold
(CST). Amitriptyline concentrations that caused molecular aggregation,
model membrane disruption and hemolysis were 0.46%, 0.35% and 0.3%,
respectively. Animal study showed a significant increase in CST at
>or=0.3% of amitriptyline, indicating neurological impairment. Since
amitriptyline caused model membrane disruption and hemolysis at the
molecular aggregation concentration, solubilization plays a role in the
destruction of artificial membranes and erythrocytes. Furthermore, these
concentrations are also in good agreement with the minimum
concentration causing neurological injury. Therefore, while additional
studies, including histopathology, are necessary to clarify this
observation, amitriptyline neurotoxicity appears to be associated with
its detergent nature.

Kitagawa N, Oda M, Nobutaka I, Satoh H, Totoki T, Morimoto M.

Toxicol Appl Pharmacol. 2006 Nov 15;217(1):100-6.



Amitriptyline neurotoxicity: dose-related pathology after topical application to rat sciatic nerve.

Amitriptyline is a tricyclic antidepressant drug used systemically
for the management of neuropathic pain. ……….Unfortunately,
amitriptyline has significant toxic side effects in the central nervous
system and cardiovascular system that are dose-related to its systemic
administration. Therefore, before amitriptyline can be used clinically
as a local anesthetic agent, it should be thoroughly explored with
respect to its direct neurotoxic effect in the peripheral nervous
system.

RESULTS: Amitriptyline topically applied in vivo to rat sciatic
nerve causes a dose-related neurotoxic effect. Drug doses of 0.625-5 mg
all caused Wallerian degeneration of peripheral nerve fibers, with the
number of affected fibers and the severity of the injury directly
related to the dose. CONCLUSION: Because the effective local anesthetic
dose is within this dose range, the authors strongly recommend that
amitriptyline not be used as a local anesthetic agent

Estebe JP, Myers RR. Anesthesiology. 2004 Jun;100(6):1519-25





Tissue injury from tricyclic antidepressants used as local anesthetics.

Neurotoxicity has been reported with tricyclic antidepressants
(TCAs) used as local anesthetics. We examined the hypothesis that TCAs
cause tissue injury, particularly myotoxicity, as occurs with many local
anesthetics. Animals were given sciatic nerve injections with 0-80 mM
doxepin, amitriptyline, or bupivacaine (1.5 mL for histological studies,
0.3 mL for neurobehavioral studies). Four days after injection, the
TCAs caused ischemic tissue injury. ……… Some animals receiving large
concentrations of amitriptyline developed spontaneous recrudescence of
nerve blockade or had irreversible nerve blockade, both of which may
reflect nerve injury. Neither finding occurred in animals injected with
bupivacaine. TCAs do not appear to offer any advantages over
conventional local anesthetics and do appear to risk substantially
increased toxicity.

Barnet CS, Louis DN, Kohane DS.

Anesth Analg. 2005 Dec;101(6):1838-43





Studio controllato, randomizzato, in doppio cieco sulla
neurotossicità dose-dipendente dell’amitriptillina somministrata per via
sistemica.

C. Torresani



L’amitriptillina (AMT) costituisce il farmaco da più tempo
utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico. Tuttavia gli studi
condotti hanno portato a risultati molto conflittuali. Recenti
segnalazioni, “in vitro” e “in vivo” nel ratto, hanno dimostrato che
l’AMT produce un effetto “duplice”, dose-dipendente, analgesico a basso
dosaggio e iperalgesico a dosaggi maggiori. Un ulteriore studio
sull’uomo ha segnalato che l’AMT per uso topico possiede un effetto
neurotossico con degenerazione walleriana, dose-dipendente, delle fibre
nervose cutanee.

Da tal premesse è stato condotto uno studio, controllato,
randomizzato, in doppio cieco, per verificare la neurotossicità dell’AMT
sull’uomo per somministrazione sistemica. La prima parte dello studio
ha riguardato 15 pazienti neuropatici, 10 trattati con dosaggi
incrementali di AMT e 5 con placebo. Nella seconda parte dello studio,
dosaggi incrementali di AMT, contro dosaggi analoghi di placebo, sono
stati somministrati a 10 volontari sani.

Nei pazienti neuropatici, trattati con AMT, si è osservata una
graduale risoluzione della neuropatia seguita da ricomparsa della stessa
all’ulteriore incremento dei dosaggi. I volontari sani hanno sviluppato
tutti neuropatia periferica dopo i primi aumenti di AMT.

Tali dati, per la prima volta, dimostrano in modo, a nostro
parere, inequivocabile la neurotossicità dose-dipendente posseduta
dall’AMT. Tale effetto è in grado di spiegarere sia la discordanza di
dati sulla efficacia dell’AMT, sia la variabilità di risposta dei
pazienti al trattamento.



Ma torniamo alla strategia terapeutica:



Quanto alla strategia, io seguo, col Laroxyl, lo stesso schema
(intelligente e strategico) che, noi Dermatologi, utilizziamo col
“cortisone”, riuscendo a curare malattie, come il pemfigo, che di per se
sarebbero mortali.

Anche il “cortisone” se usato male è solo un sintomatico. Se,
tuttavia, viene usato con intelligenza (con una precisa strategia in
mente e non a dosaggi fissi dati a caso) può diventare terapeutico.

Mi spiego: si tratta di salire gradualmente fino a togliere del
tutto l’infiammazione. Se, a questo punto riduco gradualmente il farmaco
(Laroxyl, gabapentin o cortisone il principio è lo stesso)
l’infiammazione non si “riaccende” da sola. Al massimo si riaccende un
po’, ma il dosaggio ridotto è più che sufficiente a ri-spegnerla.
Proseguendo il “dècalage” si riesce a far star bene il paziente con
dosaggi sempre più bassi fino ad arrivare a farmaco=zero e paziente
sfiammato.

E’ un’ impresa per niente facile. Spesso le pazienti si lamentano
che si tratta di una cura difficile da seguire: non è difficile la cura,
è difficile la malattia! Se la cura fosse facile sarebbero capaci tutti
e sapete benissimo che non è così.



Qualche ricaduta è possibile (circa il 20% dei casi secondo la mia statistica), ma possiamo risistemarla con facilità.





Questo lungo scritto mi è costato molto tempo e fatica: spero
possa contribuire il più possibile a chiarire molte idee e dubbi a
tutti. Nulla è peggio dell’angoscia di un dolore incognito. La
consapevolezza del motivo e delle cause per cui si soffre è il primo,
fondamentale, passo verso la guarigione: l’incognito non si può
affrontare, ciò che si conosce si può affrontare e vincere.

.

Claudio Torresani

ADMIN il sito internet del prof torresani non e esatto, o provato ad entrarci ma mi da un altro tipo, ho cercato e credo che quello giusto sia www.claudiotorresani.net controlla meglio tu ok?

Grande Rosy, grazie per la segnalazione! Admin non se n'era accorta!!

Admin il numero della clinica dermatologica è errato !!io nn riesco a trovarlo, per caso qualcuna di voi ha quello giusto??Kiss!!

Dopo svariate ricerche ecco i numeri corretti ....per prenotare tramite il CUP: 0521 702711 mentre la segreteria è: 0521 702959!!! peccato che il CUP sia sempre occupato

Attenzione:

Vittoria Vincente ha scritto:Purtroppo il Prof. non presta più anche servizio ,presso l'azienda ospedaliera di Parma,lavora solo in regime privato.Mi informo se lo studio rimane sempre in via Borgo delle Colonne oppure ha cambiato struttura.

Ciao! Io ho preso appuntamento dal dottore per l'8 luglio di pomeriggio, su consiglio di una ragazza completamente guarita che è stata in cura da lui, ed era molto grave. Fra le guarigioni non ho trovato altre ragazze che sono state in cura da lui, ho cercato fra le prime ma forse devo guardare piu indietro. Se di recente c'è qualcuna che c'è stata mi può dare qualche info sulla sua esperienza? Mi sono decisa dopo mesi a fare questa cosa perchè vedo proprio che per guarire devo provare con i farmaci...anche perchè da come ho capito è la cura meno costosa, e già per me fare una visita privata è un salasso...

la terapia del Torre è a dosaggio variabile su un protocollo terpeutico a microdosi, il che significa che ogni goccia di laroxyl (il farmaco che da più spesso) dovrà essere diluita, mi pare che cmq lo faccia fare da una farmacia che conosce lui.

In realtà con il Torre molte ragazze sono guarite, qua non abbiamo testimonianze perchè siamo online da fine 2010 ma in passato c'erano molte testimonianze di guarigione e miglioramenti con lui.
Sei in buone mani.

Lo so che costa tutto, io ho fatto sacrifici enormi per curarmi, e come me anche tutte le altre, non guardare però il prezzo, scegli la terapia in base a ciò e a chi ti ispira più fiducia, in ogni caso, non è vero che per guarire si deve per forza prendere farmaci, Aida è guarita senza farmaci lo dico per onestà.

Detto questo, sappi che cmq il protocollo variabile del Torre prevede dosaggi proprio minimi

Grazie innamorata!
Inutile dirti che ho una paura folle e che l'idea di farmi visitare da un uomo non mi piace per nulla, anzi direi che in generale non amo farmi toccare da estranei. Ma ho scelto lui perchè mi è parso molto scrupoloso nella cura e nel dosaggio di farmaci. Ma in questi anni ho capito una cosa importante, l'efficacia nella cura è soggettiva perchè dipende anche dalla volontà che tu ci metti per guarire, trovare la forza dentro noi stesse di non arrendersi. Sto facendo dei sacrifici enormi, ho ridotto il cibo pur di raccimolare due soldi per la cura. Ho provato senza farmaci ma non ha funzionato per ora

Non è solo una questione di volonta, ci devi credere, sempre e cmq, anche nei momenti più neri, te lo posso dire per esperienza.
Perdonami, non ricordo da chi eri in cura e che terapie hai fatto in questo momento, ripeto cmq il Torre è molto in gamba.
Se invece vuoi farti visitare da una donna e vuoi dare un'opportunità a una terapia senza farmaci e che abbia costi contenuti lì nelle vicinanze,a Modena, c'è la Veronesi che è molto in gamba, a te la libera scelta

Rieccomi! Sono stata da Torresani, e vorrei lasciare la mia testimonianza su di lui visto che di recenti qui non ce ne sono. Io mi ci sono trovata benissimo, è una persona molto alla mano e molto schietta, non usa giri di parole, ti spiega bene tutto e mi ha dato pure delle dispense da leggere. Inoltre ti fa sentire parte attiva della cura, il fatto di doverti controllare e plicare la pelle secondo me è un ottimo metodo e punto di riferimento. Mi ha trovato, a parte la vestibolite, parecchie parti del corpo "malate". Ho cominciato la cura con un dosaggio bassissimo, per ora non ho visto grandissimi risultati, solo qualche lieve miglioramento perciò io in questi giorni lo devo richiamare e probabile mi aumenti il dosaggio (prendo il laroxyl o come si scrive, diluito). Sono tre settimane che lo sto prendendo e ogni settimana dovevo aumentare di un poco. Un pò me lo immaginavo che il dosaggio era troppo basso, ma lui è molto scrupoloso ed è giusto cominciare dal punto 0.

Ci tenevo a precisare una cosa però, il rapporto medico-paziente è soggettivo, alcuni dottori, e non faccio nomi, forse un pochetto per concorrenza mi hanno scoraggiato nel farmi visitare da lui perchè reputavano la sua cura troppo difficile. Io invece mi ci sono trovata benissimo, almeno per ora, e poi risponde subito sia via mail che via telefono la sera. Allora sinceramente, non trovo corretto un atteggiamento del genere fra dottore e dottore quando dovrebbero invece collaborare fra loro visto che è una malattia difficile da diagnosticare, io ce l'ho praticamente da quando ero piccolina, e ho trovato la soluzione solo da poco. Insomma, non so se lo avete notato anche voi. Spero sia stato solo un caso

Grazie della testimonianza.

Grazie Eryn! Continua ad aggiornarci e imboccallupone!

Rieccomi dopo un pò di tempo e dopo aver cambiato farmaci. Ero migliorata, poi sono tornata al punto di partenza...solo che Torresani ha subito un intervento, non so cosa gli sia successo spero nulla di grave, ma temo di si visto che non ho ricevuto alcun avviso e ho dovuto chiamare l'ambulatorio per saperlo. So che lo hanno operato da poco, quindi avrà una convalescenza lunga. Questo lo scrivo per chi aveva intenzione di prendere appuntamento con lui che è tutto slittato. Io per ora vado avanti con la cura attuale: lyrica in capsule + alcune gocce di rivotril. Altro non posso fare, in attesa di risentirlo....Spero che si rimetta presto sono un pò preoccupata!

E' normale nella cura avere alti e bassi?

Eryn si, assolutamente tranquilla, scusa, mi era sfuggito il tuo post, Novità??
Come stai?? Hai notizie sul Torre?